Un católico y un ateo intentan batirse en duelo a muerte, cada uno por defender sus ideas. No lo consiguen, pues siempre tienen que huir de las autoridades que tratan de impedírselo, lo que al final termina por convertirlos en aliados. Como el resto de las obras de Chesterton, La esfera y la cruz abunda en paradojas y aventuras que bordean lo insólito, hasta desembocar en una insurrección en un manicomio.